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Guanajuato venne fondata nel 1554 e divenne città nel 1741. Si trova su una delle più ricche miniere d'argento del Messico, ed è nota per le eccezionali architetture dell'era coloniale spagnola.Il nome "Guanajuato" viene dalla parola Tarascan (P'urhépecha) "Quanax-juato", che significa "posto delle rane".
La città ha giocato un ruolo di primo piano durante la guerra d'indipendenza del Messico visto che era la capitale dello stato di Guanajuato da cui Miguel Hidalgo fece partire il movimento indipendentista. La statua di El Pipila e l'Alhóndiga de Granaditas ancora ricordano quel periodo.
Il centro storico e le miniere d'argento di Guanajuato sono stati dichiarati dall'UNESCO Patrimonio dell'Umanità nel 1988.