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Numerosi reperti archeologici indicano che Assisi trae le sue origini da un piccolo villaggio abitato dagli Umbri già nel periodo villanoviano (IX - VIII secolo a.C.). La città si sviluppò a ridosso dei territori controllati dagli Etruschi, e orbitò sotto il loro potere fino al 295 a.C. quando, con la battaglia di Sentino, i Romani imposero il loro dominio anche nell'Italia centrale. Per Asisium (così era chiamata dai romani) fu un periodo prospero: innalzata a Municipium, diventò un importante centro economico e sociale dell'Impero romano. Il suo toponimo ha origini prelatine, e conservando un'incerta etimologia, viene interpretato in due differenti modi. Città del falco, o dell'astore oppure dalla base latina ossa ovvero torrente con ovvio riferimento all fiume Assino.
Con il crollo dell'Impero romano anche Assisi conobbe la buia età delle invasioni barbariche e, nel 545, fu saccheggiata dai Goti di Totila. Conquistata dai Bizantini, passò poco tempo dopo sotto il dominio longobardo divenendo, nell'XI secolo, libero comune. Dopo un periodo di guerre, nel 1174 fu assediata e conquistata da Federico Barbarossa, che diede l'investitura della città al duca Corrado di Lutzen, detto anche Corrado di Urslingen. Pochi anni dopo, tra il 1181 e il 1182, nasce ad Assisi Francesco - figlio di Pietro di Bernardone e Madonna Pica - il futuro santo che, con la sua opera, segnerà la storia del luogo e dell'umanità.